코로나19 감염증 치료선도물질 기전 및 특성연구

초록

ㅁ 연구목표 ㅇ 코로나19 감염증 치료선도 물질 특성 및 기전연구를 통한 치료제 후보물질 발굴 ㅁ 연구내용 및 결과 ㅇ 코로나19 치료선도물질(소분자화합물) 2종의 특성분석 및 효능평가 - 선도물질 2종의 단일 및 병합투여 시 약동학 분석 ‧ 혈중최대농도, 최대농도도달시간, 약물유지시간 등의 특성확인 - 실험동물을 이용한 치료 후보물질 및 병합투여를 통한 항바이러스 효능 평가 ‧ 항바이러스효능(바이러스역가, 임상증상) 확인 등 ‧ 리토나비르 및 몰누피라비르 등과 병합투여 효과 확인 - 최신변이주들에 대한 치료 후보물질 세포효능 평가 ‧ 최신 오미크론 주요변이주(KP.3 등)에 대한 항바이러스 효능평가 ㅇ 치료선도물질의 기전연구 - 후보물질의 바이러스 감염단계별 억제 기전 확인 ‧ 바이러스 침투, 복제 등 약물의 작용단계 확인 - 치료물질의 항바이러스 기전(Mpro, 3CLpro 등) 연구 ‧ 침투(endocytosis), 복제(전사 및 프로테아제억제) 등 억제기전 확인 ㅁ 기대효과 및 활용방안 ㅇ 코로나19 치료제 개발, 평가 기술 구축 및 실용화 추진 등 전주기적 치료제 개발 연구 연계활용

The continuous emergence and rapid global dissemination of SARS-CoV-2 Omicron subvariants pose a threat to causing drug resistance. In this study, we identified a potent dual-inhibitor compound against SARS-CoV-2 infection from 9,008 compounds using high-content image screening. The compound significantly inhibited the early SARS-CoV-2 strain (hCoV/Korea/KCDC03/2020, S-type) and the recently emerging Omicron JN.1 variant infection in VERO E6 cells. The IC50 value of the compound was approximately 20-fold lower than remdesivir. However, the pharmacokinetic (PK) analysis in mice showed that the single compound treatment did not maintain the IC50 value due to potential CYP3A4 metabolization. For this reason, we tested whether combining the compound with ritonavir (CYP3A4 inhibitor) could maintain compound’s concentration in the plasma. Accordingly, the single-compound treatment in hACE2 transgenic mice showed no notable improvement in clinical symptoms, whereas the combination therapy reduced weight loss (10%) and improved the survival rate (20%), compared to the mock-treated group. Results from Multiple enzymatic assaysindicated that the compound inhibited cathepsin L (viral entry) and 3CLpro (replication) activities. Taken together, these results suggest that the compound may have a dual antiviral activity against SARS-CoV-2 through inhibition of viral entry and replication, while it needs further investigations for improving the chemical stability of compound. These results would provide valuable information for the development of novel therapeutics against SARS-CoV-2.