PDE4저해제에 의한 심장허혈-재관류 손상 예방효과 분석 및 이의 분자생물학적 기전 연구

초록

목적 : 생체 내 cAMP를 증가시켜 세포의 신호전달에 중요한 역할을 하는 PDE4 저해제가 허혈/재관류 손상에 대하여 preconditioning 효과를 보이는지 확인하고 그 기전을 규명하여 임상적인 응용가능성을 알아보고자 하였으며 이를 통하여 허혈/재관류(I/R) 손상의 치료제 개발 토대를 마련하고자 한다. 방법 : NO 공여제인 sodium nitroprusside (SNP)를 사용하여 심장 근육세포와 apoptosis를 유발한 후 PDE4 저해제가 이를 저해하는지 MTT 방법을 통하여 확인하였다. 또한 western blot을 이용하여 여러 신호전달체계를 확인하였으며 Epac의 관련성을 알아보기 위하여 siRNA를 제작 사용하였다. 심장 I/R에 대한 마우스 동물모델을 유발한 후 PDE4 저해제의 효과를 규명하고자 하였다. 결과 : 결과에 의하면 PDE4저해제인 roflumilast는 고용량의 NO에 의해 유발되는 심장 근육세포의 사멸을 유의하게 억제하였고 protein kinase A (PKA)의 활성화 및 CREB의 인산화를 유도함을 확인하였다. 또한 PKA-independent한 Epac/Rap1의 활성화를 통하여 세포의 survival factor인 Akt의 인산화를 유도하였다. 더욱이, 동물 허혈/재관류 손상 모델에서도 roflumilast는 현저하게 심근손상을 감소시킴을 확인하였다. 결론 : PDE4 저해제인 roflumilast는 in vitro와 in vivo 모델에서 허혈/재관류에 의한 손상을 감소시킴을 알 수 있었고 이는 I/R injury에 대한 약제로의 응용 가능성을 시사하고 있음을 보여준다.

키워드