초중증 환자 검체 등 활용한 코로나19 및 메르스 감염 대사체/전사체 다중 오믹스 분석

초록

SARS-CoV-2는 코로나바이러스 속에 속하며 높은 전파력과 지속적인 변이가 출현한다는 것이 특징이다. 그러므로 향후 새로운 코로나바이러스 유래 질병이 출현할 가능성이 있으며, 넥스트 코로나바이러스 감염 유행에 대한 대비가 필요하다. 이러한 대비책 중의 하나로 코로나 19 환자의 임상 검체와 코로나바이러스 감염이 가능한 동물 모델을 이용하여 현재 존재하고 있는 코로나바이러스에 대해 연구 하는 것이다. 본 연구진은 코로나19의 초중증 환자의 임상 검체를 이용하여 중증도에 따른 관련 면역인자를 탐색하였고, 다양한 코로나바이러스가 감염 가능한 마우스 모델을 이용하여 MERS와 SARS-CoV-2 감염 후의 병인기전을 비교하면서 코로나바이러스 간 감염 및 숙주 방어기전/ 특성에 대한 통합적인 이해를 수행하였다. COVID19 환자의 임상 검체 대사체 분석을 진행하였을 때, 환자의 중증도에 따라 여러 carnitine 과 glutamine, malic acid의 감소 및 linoleic acid의 증가를 확인하였다. 또한 glutamic acid/glutamine의 비율이 높아질수록 질병의 severity가 심화되는 경향이 관찰되었으며, 위의 대사체 들은 모두 arginine biosynthesis에 관련된 물질이였다. 이러한 결과로 arginine biosynthesis 관련 대사체가 COVID-19 환자의 질병 진행 상황을 판단할 수 있는 바이오마커로 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 또한, 본 연구진들은 다양한 코로나바이러스 감염 마우스 모델인 hiACE2-hDPP4를 이용하여MERS와 SARS-CoV2 감염 후의 시간에 따른 전사체와 대사체 분석을 진행하였다. 그 결과, 모든실험군에서 COVID-19 환자 대사체 분석과 동일하게 arginine의 수치가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이에 더하여 arginine 대사 과정에 관련된 유전자들의 발현 양상 분석 결과 7개의 관련 유전자 중 4개의 유전자(Fah, Nos3, Pink1, Por)의 발현양이 감염 후 6일 차에 모든 실험군에서 감소하였고, 2개의 유전자(Mcm3, Zfand6)는 대조군 대비 증가하였다. 나머지 1개의 유전자(Xdh)는 SARS2와는 다르게 MERS 실험군에서만 증가하였다 그러므로 COVID-19 환자와 코로나 감염 마우스 모델 간의 전사체 및 대사체 분석을 바탕으로 arginine biosynthesis 관련 대사체들이 코로나 감염에 대한 질병 진행 상황을 반영할 수 있는 대사적 지표 및 잠재적인 치료 표적의 가능성이 있을 것으로 기대한다.

SARS-CoV-2 belongs to the coronavirus genus and is characterized by high transmissibility and the emergence of continuous mutations. Therefore, there is a possibility of new coronavirus-derived diseases emerging in the future, and preparation for the next coronavirus pandemic is necessary. One of these preparatory measures is to study currently existing coronaviruses using clinical specimens from COVID-19 patients and animal models susceptible to coronavirus infection. Our researchers explored the pathogenic mechanisms and immune factors associated with coronavirus infection using clinical specimens from severe and critical COVID-19 patients and mouse models susceptible to coronavirus infection. When metabolomic analysis was conducted on clinical specimens from COVID-19 patients, we observed a decrease in various carnitines, glutamine, and malic acid, as well as an increase in linoleic acid, correlating with disease severity. Moreover, we noted that as the ratio of glutamic acid to glutamine increased, there was a tendency for disease severity to worsen. Furthermore, our research team conducted transcriptomic and metabolomic analyses following MERS and SARS-CoV-2 infections using hiACE2-hDPP4 mice, a model susceptible to various coronaviruses. As a result, we observed a decrease in arginine levels across all experimental groups, consistent with the metabolomic analysis of COVID-19 patients. Additionally, analysis of gene expression patterns related to arginine metabolism revealed that among seven relevant genes, four genes (Fah, Nos3, Pink1, Por) showed decreased expression in all experimental groups 6 days post-infection, while two genes (Mcm3, Zfand6) increased compared to the control group. The remaining gene (Xdh) increased only in the MERS experimental group, differing from the SARS-CoV-2 group. Therefore, through transcriptomic and metabolomic analyses of COVID-19 patients and coronavirus-infected mouse models, we expect that metabolites related to arginine biosynthesis may serve as metabolic indicators reflecting disease progression in coronavirus infection and potentially act as therapeutic targets.