TGF-β에 의한 cardiac remodeling의 기전 연구를 통한 심부전 억제제 개발

초록

목적 : 심장근육세포의 remodeling 과정 중 하나에 속하는 심비대증(hypertrophy)은 심부전증 진행과정 중 수반되는 중요한 특징 중 하나이다. 본 연구에서는 multifunctional cytokine인 TGF-β 에 의한 심비대증 유도과정에 관련된 새로운 신호전달 인자를 탐색하고 그 기능을 밝힘을 목적으로 하였다. 방법 : TGF-β에 의한 심비대증 유도과정 중 ATF2의 관련성을 확인하기 위해 ATF2의 활성화정도를 조사하고, ATF2의 활성억제유전자에 의한 심비대증 유도변화를 비교하였다. 또한 ATF2의 상위 조절인자를 inhibitor처리를 통한 활성억제실험과 kinase assay를 통해 조사하고, 이 상위조절인자에 의한 심비대증 유도조절을 관찰하였다. 결과 : TGF-β에 의한 심비대증 발생시 ATF2가 활성화되며, 이를 억제시켰을 때 심비대증 유도가 저하됨을 확인하였다. 이러한 ATF2의 활성에 PKC가 관여함을 확인하였고, 이것이 TGF-β에 의한 TAKl-MKK3/6-p38MAPK-ATF2 신호전달 기전의 활성화에도 관여함을 확인하였다. 또한 PKC inhhibitor 처리시 심비대증 표지인자의 발현과 promoter 활성이 억제됨을 확인함으로써 PKG가 TGF-β에 의한 심비대증 유도에 중요하게 작용함을 알 수 있었다. 결론 : TGF-β는 심근세포에서 TAKl-MKK3/6-p38MAPK-ATF2로 이어지는 신호전달기전을 통하여 심비대증을 유발할 수 있으며, 이 기전에는 PKC가 중요한 상위조절인자로 작용함을 알 수 있다.

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