Death inducing factors에 의한 심비대증 신호전달기전 연구

초록

목적 : 심비대증은 고혈압， 심근상해 등 생체 역학적 자극에 대한 적응으로 심장벽이 비대해지는 현상으로 초기단계의 compensatory 심비대증은 유익하지만 장기간 지속되면 심근장애나 심부전증을 초래하게 된다. 이에 심비대증 유발기전을 조사하고 특히 고혈압 및 aortic banding에 의해서 분비되는 TGF-1에 의한 심비대증 유발기전에 대해 연구하고자 한다. 방법 : 생후 1-2일의 rat 심실로부터 순수분리한 primary cardiomyocyte 또는 H9c2 cell line에 recombinant TGF-1을 처리하여 심비대증의 특징인 -MHC의 induction, ANF 및 BNP promoter의 활성증가, sarcomerization 등을 확인하고 이러한 심비대증의 유발기전을 밝히기 위해서 TAK1 kinase activity의 비교분석, MKK3/6, p38MAPK, ERK2/4, JNH, ATF-2의 활성 정도를 western blotting으로 분석하였다. 또한 PKC의 관련성을 알아보기 위하여 activator(PMA)와 inhibitor(G06976, GF109203X)를 처리하여 하위 신호전달과정을 분석하였다. 결과 : TGF-1 에 의해서 유도되는 심비대증 현상에 ATF-2의 활성화가 p38MAPK의 하위 신호매개체로 작용하면서 중요한 역할을 하며, TAK1->MKK3/6->p38MAPK 신호경로가 TGF-1의 직접적인 처리에 의해서 활성화됨을 관찰할 수 있었다. 또한 PRC가 TAK1 의 kinase 활성을 조절함으로써 그이후의 하위 신호전달매체들의 활성을 조절함을 새로이 발견하였다. 또한 p38의 하위 신호전달매체로서 ATF-2의 기능적 중요성 즉, TGF-1에 의해서 유도되는 심비대증 현상에 중요한 역할을 담당함을 발견할 수 있었다. 결론 : 본 연구에서는 높은 수준의 TGF-1가 만성적인 자극으로 가해질 경우 심비대증이 유발됨을 in vitro에서 확인하였다. 따라서 TGF-1를 향후 심비대증 발병의 예측지표 또는 예방 target 물질로 발굴하기 위한 임상적 연구 결과가 수행되어야 할 것으로 사료된다.

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