미진단 희귀질환 유전적 특성 규명을 통한 진단 및 치료기술 기반 확립

초록

ㅁ 연구목표 ㅇ 미진단 희귀질환자 질환 원인에 대한 유전적·임상적 특성 규명을 통해 진단 활용 및 치료기술 기반 제공 ㅁ 연구내용 및 결과 ㅇ 미진단 희귀질환 대상으로 환자 시료 선정 및 임상 특성 분류 - 질환별 원인미상 질환자 시료 선정(선천성기형, 유전성낭성신질환, 국가바이오빅데이터구축시범사업, 원인미상중증신생아) - 임상정보 분석 및 표현형 정리(HPO term) 와 질환 아형 분류 ㅇ NGS 기반 대용량 유전체 데이터 생산 및 분석 파이프라인 확립 - 질환자 유전체 데이터 확보, 분석 및 NGS 데이터 생산 - Trio-based WGS 대용량 유전체 데이터 분석 파이프라인 확립(DRAGEN-GATK-Hail) ㅇ 유전체 분석 파이프라인을 이용한 질환 변이체 분석 및 후보 유전변이 발굴 - 분석 파이프라인 활용한 변이 추출 및 필터링 - 변이 발굴을 위한 변이 주석화(VEP annotation) 수행 - 질환 연관 후보변이 발굴 및 유전형 검증 ㅇ 임상-유전체 통합분석을 통한 질환 원인 변이 발굴 - 질환자 임상 표현형과 유전체 정보 통합 분석 - 임상-유전체 통합분석을 통한 질환 원인 변이 발굴 ㅇ 국가바이오빅데이터 시범사업 WGS 데이터 분석 - WGS 데이터의 SF(secondary finding, 이차발견) 분석을 통한 진단정보 제시 - 미진단 희귀질환자 대상 질환 원인변이 분석 및 발굴(Cardiomyopathy, Ciliopathy) ㅇ 질환 원인 유전자 및 변이에 대한 기능 검증 - 임상-유전체 통합분석을 통해 발굴한 질환 원인 유전자 및 변이 기능 예측 - 질환 모델생물(zebrafish, 세포주) 연구를 통한 기능 검증(9개 유전자) ㅇ 임상활용을 위한 진단 정보 제공 및 맞춤치료 기반 구축 - 임상활용을 위한 미진단 희귀질환자 유전체 통합분석 가이드라인 제시 - 신속한 진단 정보 및 맞춤치료 적용(원인미상 소아중증신생아 20명, rapid WGS) - 미진단 네트워크를 통한 미진단 연구정보 공유 및 연구협력 강화(UDNI, ClinVar등) ㅁ 기대효과 및 활용방안 ㅇ 질환별 발굴·검증된 유전변이 정보 및 환자 임상특성에 따라 분류된 임상정보는 원인 미상 희귀질환자의 조기 진단과 맞춤치료를 위한 타겟 제시에 활용. 또한, 한국인 이차발견 변이 및 다빈도 질환 유전 변이는 출산계획, 산전ㆍ후 진단 검사, 치료 및 유전 예측서비스 등 희귀질환 ‘유전체 의료서비스 (Genomic Medicine Service)’ 에 활용 ㅇ 질환별 발굴된 유전자와 변이정보는 국내뿐만 아니라 국제 미진단 네트워크를 통한 미진단 희귀질환 정보 공유 및 협력 연구에 활용. 또한, 희귀질환 정보 기반 구축 및 인공지능(AI) 기술개발 등 의료바이오산업 인프라 구축에 활용 ㅇ 구축한 Rapid WGS 분석 파이프라인은 원인미상 중증신생아 조기 진단 및 선제적 치료 적용에 활용

Objectives: To provide a foundation for diagnosis and therapeutic technologies by identifying the genetic and clinical characteristics underlying the causes of undiagnosed rare diseases Contents and Results: ㅇ Selection of Patient Samples and Clinical Characterization for Undiagnosed Rare Diseases - Selected samples from patients with undiagnosed rare diseases (e.g., congenital anomalies, hereditary cystic kidney diseases, pilot program for the National Bio Big Data Project, undiagnosed severe neonatal cases) - Analyzed clinical information, organized phenotypes using HPO terms, and classified disease subtypes ㅇ Establishment of NGS -Based High -Throughput Genomic Data Production and Analysis Pipeline - Secured and analyzed genomic data from patients, producing NGS datasets - Developed a high -throughput genomic data analysis pipeline for trio -based whole -genome sequencing (WGS) (DRAGEN -GATK -Hail) ㅇ Variant Analysis and Candidate Variant Discovery Using the Genomic Analysis Pipeline - Extracted and filtered variants using the established analysis pipeline - Conducted variant annotation for discovery purposes - Identified disease -associated candidate variants and validated genotypes ㅇ Discovery of Causative Variants Through Clinical -Genomic Integrated Analysis - Conducted integrated analysis of clinical phenotypes and genomic information from patients - Identified causative variants through combined clinical -genomic analysis ㅇ Analysis of WGS Data from the National Bio Big Data Pilot Project - Provided diagnostic insights through secondary findings (SF) analysis of WGS data - Analyzed causative variants for undiagnosed rare diseases (cardiomyopathy, ciliopathy) ㅇ Functional Validation of Causative Genes and Variants - Predicted the functions of causative genes and variants identified through integrated clinical -genomic analysis - Performed functional validation using disease models (zebrafish, cell lines) for 9 genetic variants ㅇ Providing Diagnostic Information and Establishing a Foundation for Precision Medicine - Proposed genomic integration analysis guidelines for undiagnosed rare disease diagnosis - Identified diagnostic information and precision medicine targets for disease -specific cases (20 cases of undiagnosed severe pediatric neonates via rapid WGS) - Strengthened research collaboration and shared undiagnosed research information through networks (UDNI, ClinVar, etc.) Expected Outcomes and Utilization Plan: ㅇ The genetic variant information identified and verified for each disease, along with the clinical data classified according to the clinical characteristics of rare disease patients, will be utilized to suggest targets for the early diagnosis and personalized treatment of undiagnosed rare disease patients with unknown causes. Additionally, this information, along with Korean-specific secondary findings and genetic variants related to common diseases, will be applied in clinical settings such as birth planning, prenatal and postnatal diagnostic testing, treatment, and predictive services for genetic disorders, contributing to the establishment of a "Genomic Medicine Service" for rare diseases. ㅇ The gene and variant information identified for each disease will be shared and utilized through international undiagnosed networks to build a foundation for rare disease information and promote cooperation. It will also contribute to establishing medical bio -industry infrastructure, including the development of artificial intelligence (AI) technologies. ㅇ The established Rapid WGS analysis pipeline will be applied to identify disease causes and implement proactive therapeutic applications for critically ill neonates with unknown causes.