심장대사질환 기인 치매 발생 조기 예측 및 중재 타겟 지표 개발 연구

초록

ㅁ 연구목표 ㅇ 복합만성질환 합병증 및 치매 발생 조기 예측 및 극복기술개발을 위한 - Cardiometabolic disease(당뇨,고혈압, 이상지질혈증) 기인 치매 발생 상관성 및 중재타겟지표 발굴 ㅁ 연구내용 및 결과 ㅇ (치매관련 지표(Aβ, NFL 등)와 치매 및 만성질환 연관성) 심장대사질환 단계의 심혈관 고험군 코호트 기반자료(‘12~’15년)를 활용해 혈액 치매관련지표를 조사하고 건강보험청구자료와 연계 등으로 자료원 구성해 분석 수행함. 혈액 Ab40, Ab42, GFAP, NFL을 측정 및 통계분석하였으나, 유의미한 결과는 뇌신경 axon구성성분으로 신경학적손상을 나타내는 혈액 NFL(neurofilament light chain)지표에서만 보임 - (결과1) 단면연구로 로지스틱 분석을 통해 당뇨유병의 NFL의 3분위로 나누어 분석했을 때 혈중 NFL은 낮은 농도에 비해 높은 NFL 농도군에서 당뇨 위험이 29% 증가함 (Odds ratio 1.29) - (결과2) COX 비례위험모델을 활용한 NFL과 치매발생 및 사망의 연관성 분석결과, NFL 3분위 분석시 낮은 농도에 비해 높은 NFL 농도군에서 10년 치매 발생 혹은 사망의 위험을 2.12배 증가시킴 (HR 2.12). 그러나 중증 CVD 발생 위험의 유의미한 연관성은 보이지 않음. ㅇ (심장대사질환 전임상모델 구축 및 기전연구) 조기 예측, 진단, 중재지표로서의 효과 확인 연구에 활용하고자 고지방식이 및 고혈압(AngIIinfusion) 복합 등 전임상모델 및 기전연구 수행함. - (결과1) 고지방식이 마우스의 뇌조직에서 BACE1이 증가 및 ZO-1 단백질 등 endothelial 특성이 사라지고 endMT관련 단백질인 SMA, N-cad가 증가하는 등 mesenchymal 성향으로 바뀌는 특성 관찰 - (결과2) 임상역학분석 결과와 연결하여 심장대사질환 전임상 모델의 혈액 NFL와 심장대사질환과의 인과성을 보고자 함. 전임상 모델의 혈액시료에서 NFL은 고지방식이 혹은 고혈압 유도(AngII)에 의한 NFL 변화는 관찰되지 않음. 다만 aging에 따라 NFL은 증가함을 확인함. ㅁ 기대효과 및 활용방안 ㅇ 노인의 장수, 치매 및 만성질환 예방관리를 위한 방안 도출에 활용 ㅇ 만성질환 말단 삶의 질 저하 주요 원인 질환인 치매 발생의 조기 예방관리 및 중재 치료 타겟 지표 발굴 ☞ 선행 고위험군에서의 조기 예방관리 및 중재 필요성을 제시하고 건강 정책 수립의 근거로 활용

Background and Purpose: Amyloid-beta begins to accumulate in the brain 10-15 years before cognitive decline, indicating that dementia progresses slowly even in cognitively normal individuals.. However, there has been a lack of research on monitoring and predicting dementia or its relationship with other chronic diseases. This study aims to investigate the association between chronic diseases, such as cardiometabolic diseases(diabetes, hypertension, dyslipidemia), and dementia, and to identify intervention target indicators. Methods: Using resources from the Korea Urban Rural Elderly study (KURE), we investigated blood dementia-related indicators (Ab40, Ab42, GFAP, NFL) and linked them with health insurance claim data. We performed logistic regression and Cox proportional hazards model analyses. Additionally, we conducted preclinical animal model and mechanism studies, including high-fat diet and hypertension (AngII infusion) models. Results: Among the blood dementia-related indicators (Ab40, Ab42, GFAP, NFL), significant results were derived from the blood NFL (neurofilament light chain) indicator, which reflects neurological damage. In a cross-sectional study, blood NFL was divided into tertiles, and the highest tertile showed a 29% increased risk of diabetes (Odds ratio 1.29) compared to the lowest tertile. Analysis of the association between NFL and dementia incidence and mortality revealed that the highest tertile had a 2.12-fold increased risk of dementia or death within 10 years compared to the lowest tertile (HR 2.12). However, there was no significant association with the risk of severe CVD. In preclinical models, high-fat diet increased BACE1 and decreased ZO-1 protein in brain tissue, indicating a loss of endothelial characteristics and a shift towards mesenchymal traits, as evidenced by increased SMA (Smooth Muscle Actin) and N-cadherin. Linking clinical epidemiological analysis with preclinical models, we confirmed that blood NFL increased with aging, although there was no difference in NFL levels induced by high-fat diet or hypertension (AngII). Conclusion and Significance: High blood NFL levels were found to be associated with current diabetes status and an increased risk of dementia and death within 10 years. Additionally, high-fat diet induced endothelial-mesenchymal transition in brain vasculature, although further research is needed. These results suggest that measuring NFL in the early stages of hypertension and other precursor diseases may be useful as a predictor of dementia incidence and mortality.