염색체 4q34-35 영역의 fine-mapping 분석 을 통한 제 2형 당뇨 유발 마커 발굴

초록

목적 : 제 2형 당뇨는 인슐린이 부족하거나 glucose 항상성 유지가 파괴되어 나타나고 강한 환경적인 요인과 유전적 요인이 복합적으로 작용하여 발생하는 질환으로, 한국인에서 이 질환을 유발하는 유전적인 요인에 대하여 잘 알려져 있지 않다. 본 과제의 목적은 전장 유전체 linkage 분석을 통해 확보한 4q34-35 후보 염색체 영역에서 SNP 마커의 association분석을 통해 제2형 당뇨 유발 마커를 발굴하고자 한다. 방법 : Linkage 분석에 사용된 시료는 171 가계로부터 제 2형 당뇨 질환을 가진 274 형제 쌍으로 총 388명이다. BMI(≥23 and <23)와 질환 발생 나이(≥45 and <45 years)를 고려하여 나눈 10 종의 그룹으로 구분하여 분석하였다. 또한, linkage 분석을 통해 나온 후보 염색체 영역에서 제 2형 당뇨를 유발하는 유전 형질을 찾고자 후보 염색체 영역 안의 SNP 마커를 가지고 association 분석을 수행하였다. 결과 : Affected sib-pairs 분석 결과, BMI ≥23인 그룹에서 염색체 4q34 영역의 D4S415 마커에서 multi-point NPL 값이 2.24(p-value: 0.01)로 유의적인 결과를 얻었다. 염색체 4q 영역을 좁히기 위하여 microsatellite 마커를 추가하여 분석한 결과, D4S1607 마커에서 NPL 값이 2.81(p-value: 0.002)의 결과를 얻었으며, 이 영역에 제 2형 당뇨병의 유전적 원인유전자가 있다는 것을 제시하였다. 또한, 후보 영역안의 SNP 마커들과 association 분석을 통해 유의적인 마커를 발견하였고, 다른 집단의 시료를 사용한 replication 분석을 통해 당뇨 유발 마커로 확인이 되었다. 결론 : 본 연구에 밝힌 4번 염색체 4q34-35 영역은 Ashkenazi Jewish에서 미약한 연관 결과를 보였으나, 후보 유전자를 통해서 증명하지 못하였다. 이. 연구를 통해 한국인 당뇨 환자 중 BMI 23 이상인 가계에서 유의적 결과가 있음이 시사되었고, 당뇨 및 당뇨와 연관된 각각의 phenotype에서 association이 확인된 GPM6A(obesity)와 NEIL3(insulin secretion) 유전자를 발견하였다. 제2형 당뇨로 진행되는 과정에서 유전적 영향을 미치는 유전자는 연관된 phenotype에 따라서 독립적으로 작용하고 있음을 제시하고 있다.

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