코로나19 등 감염 면역저하 환자에서의 치료제 임상효과 평가 연구

초록

2020년에 전 세계를 강타한 코로나19 Pandemic은 빠른 백신과 항바이러스제의 개발과, 그에 맞선 바이러스의 신속한 변이의 싸움이었으며, 현재는 백신과 자연 감염에 의한 집단 면역의 상승으로 SARS-CoV-2는 하나의 Endemic virus로 자리 잡게 되었음. 현대 의료 체계 속에서는 Rituximab, CAR-T, Bispecific T-cell antigen engager와 같은 항암, 항염증치료제의 개발로 인해 인위적으로 B 세포 기능 저하 환자가 증가하였으며, 이들은 Persistent COVID-19라는, 바이러스가 사멸하지 않은 채 지속적으로 염증반응을 일으키며 치료에 따라 완화와 재발을 반복하는, 독특한 감염 현상을 경험하게 되었고, 이는 신종 변이로 이어질 가능성이 높아, 국내에서는 2022년부터 중요한 보건의료 난제 중 하나가 되었음. B 세포 기능 저하 환자에서 Persistent COVID-19가 발생한 경우 회복기 혈장의 주입을 통한 passive immunization이 임상적 회복과 virus eradication에 효과가 있다는 점은 여러 사례보고와 전문가 의견으로 어느 정도 인정되는 바였으나, Level I수준의 근거는 없는 상태로, 본 과제는 이러한 passive immunization의 효과에 대한 과학적 근거를 randomized controlled trial (RCT)을 통해 증명하고자 하였음. Passive immunization은 target virus에 대한 충분히 높은 수준의 중화 항체 역가가 중요한데, 경증 환자의 회복기 혈장은 중화항체 역가가 낮고, 중증 환자의 회복기 혈장은 윤리적인 문제로 채혈이 어렵다는 단점이 있었음. 그러나 COVID-19에 대한 vaccination 이 널리 진행하고, Omicron변이의 전파에 의해 hybrid immunity가 형성됨에 따라 일반 인구에서 기증받은 혈장에서 추출한 IVIG에도 상당한 고역가의 중화능이 확인되으며, 이는 회복기 혈장보다 안정적인 수급이 가능하기 때문에, 본 과제는 IVIG에 포함된 pooled antibody를 이용한 치료를 시도하고자 하였음. 이를 위하여 IVIG의 중화능 측정 등의 사전 연구를 통하여 임상 연구를 준비하여 연구 시작 4개월 만에 식약처 IND를 획득할 수 있었음. 연구 개시 초기에 등록한 3명의 치료군과 1명의 대조군은 모두 IVIG의 효과를 시사하는 소견을 보였으며, 이는 임상 시험 이전에 치료하였던 사례와 외국의 보고와 일치하는 방향의 결과였음. 그러나, 앞서 연구계획 변경에서 2024년에 들어서 persistent COVID-19 사례가 급격하게 감소하였음. 국가 전수 감시가 2023년 8월로 종결됨에 따라 국내 COVID-19 확진자의 정확한 추세는 알 수 없으나. GISAID에 등록되는 신규 바이러스 보고 사례도 급감하였으며, 주관기관에서 익명화된 clinical data warehouse 분석자료에서도 2022년을 정점으로 COVID-19를 주상병으로 입원하는 전체 환자 수가 매년 약 1/3씩 감소하여, 2022년에 총 745명에서 2025년 상반기 13명으로 급감함. 초기 계획하였던 RCT는 기간 연장에도 불구하고 목표한 대상자 수를 달성하기 어렵다는 판단하에, 발주부서 논의 및 승인하 RCT를 종결하고, 2025년 코로나19 Endemic시대의 B 세포 기능 저하 환자에서 SARS-CoV-2에 대한 항체 역가 및 T 세포 면역 상태를 평가하는 것으로 연구계획을 변경하여 진행하였음. B 세포 기능 저하가 코로나19 Endemic 이전에 시작 되었을 경우 새로운 항원에 대한 항체 형성의 장애가 발생하여 persistent COVID-19등의 문제를 경험하며, 이중 중증감염이나 반복적 악화가 발생한 경우에는 passive immunization등을 통해 회복할 수 있었으며, 이들은 현재 일정 수준 이상의 세포면역을 유지하고 있는 것으로 확인되었음. 이와 달리, COVID-19에 대한 백신접종과 자연 감염 등 Endemic시대 이후에 Rituximab치료를 시작한 경우에는 다른 면역저하자나 건강한 성인에 비해 낮은 항체 역가를 보였으나, 일정 수준 이상의 세포 면역이 유지됨을 확인함. 이에 따라, 현재 COVID-19 Endemic 시기에는 과거 Pandemic시기와 같은 Persistent COVID-19사례가 관찰되지 않는 것으로 분석됨. 향후 COVID-19와 같은 또 다른 신종 바이러스 대유행이 발생할 경우, 미리 고역가의 passive immunization 을 원활히 수행할 수 있는 system을 구축하는 것이 대비책이 될 수 있겠으며, 이러한 system은 바이러스가 소멸하거나 Endemic으로 전환되기까지 필요할 것으로 사료됨.

The COVID-19 pandemic that emerged in 2020 represented a race between rapid vaccine and antiviral development and the virus’s continuous evolution. With increased population immunity through vaccination and natural infection, SARS-CoV-2 has become an endemic virus. In modern medicine, the use of agents such as Rituximab, CAR-T, and bispecific T-cell antigen engagers has increased the number of patients with B-cell dysfunction, who may experience persistent COVID-19—a condition characterized by prolonged viral presence and recurrent inflammation. These cases have raised concerns about potential variant emergence and became a major healthcare issue in Korea since 2022. Although passive immunization with convalescent plasma appeared effective in case reports, strong clinical evidence was lacking. This project aimed to provide scientific proof of its efficacy through a randomized controlled trial (RCT). Given the limitations of convalescent plasma, attention shifted to IVIG, which—due to widespread vaccination and hybrid immunity—was found to contain high neutralizing antibody titers against SARS-CoV-2 and offered stable supply. Preliminary studies confirmed its neutralizing activity, leading to IND approval within four months. Early enrolled patients showed clinical improvement consistent with prior reports. However, as persistent COVID-19 cases markedly declined after 2023, it became impractical to complete the planned RCT. Following approval from the commissioning department, the study focus was revised to evaluate antibody and T-cell immune responses in B-cell–deficient patients during the endemic phase. Patients who developed B-cell dysfunction before the endemic period showed impaired antibody formation and sometimes persistent infection, but maintained cellular immunity after recovery. Those who began B-cell–depleting therapy during the endemic phase exhibited lower antibody titers but preserved T-cell responses. Currently, persistent COVID-19 is no longer observed in Korea. This experience highlights the need to establish a readily deployable passive immunization system for future emerging viral pandemics, to be maintained until viral elimination or endemic transition.