한국인 전장유전체 linkage 분석을 통한 비만관련 제2형 당뇨의 원인 영역에 대한 연구

초록

목적 : 제2형 당뇨는 인슐린이 부족하거나 glucose 항상성 유지가 파괴되어 나타나는 복합질환이다. 제2형 당뇨는 강한 환경적인 요인과 유전적 요인이 복합적으로 작용하여 발생하는 질환으로, 한국인에서 이 질환을 유발하는 유전적인 요인에 대하여 잘 알려져 있지 않다. 본 과제는 400개의 microsatellite markers와 500K SNP chip을 이용하여 제2형 당뇨의 전장 유전체 연관 분석을 실시하여 이 질환을 일으키는 유전적인 영역을 밝히고자 한다. 방법 : 분석에 사용된 시료는 171 가계로부터 제2형 당뇨 질환을 가진 269 형제 쌍으로 총 386명이다. microsatellite 마커의 경우, Gene Mapper Software Version 3.7을 이용하여 genotype을 결정하였고 당뇨 형제 쌍의 연관 분석을 위해 Genehunter v2.1과 S.A.G.E. package v5.2의 SIBPAL 프로그램을 사용하였다. 또한, Affymetrix 500K arrays를 이용하여 301명에 대하여、genotyping을 수행하였고 Merlin 프로그램으로 연관 분석을 하였다. 결과 : Affected sib-pairs 분석 결과, 염색체 4q34 영역의 D4S415 마커에서 multipoint NPL 값이 1.52, two-point NPL 값이 1.61(p-value: 0.05)로 유의적인 결과를 얻었다. 또한 BMI와 질환 발생 나이를 고려하여 10종으로 구분하여 분석하였으며, 이중 BMI≥23인 그룹에서 D4S415 마커의 NPL 값이 2.24(p-value: 0.01)의 결과를 얻었고, 이 영역은 SNP 마커를 이용한 연관 분석과 동일한 결과를 나타냈다. 또한 염색체 4q34 영역을 좁히기 위하여 microsatellite 마커를 추가하여 분석한 결과, D4S1607 마커에서 NPL 값이 2.45(p-value: 0.007)의 결과를 얻었으며, 이 영역에 제2형 당뇨병의 유전적 원인유전자가 있다는 것을 제시하였다. 결론 : 본 연구에 밝힌 4번 염색체 4q34 영역은 Ashkenazi Jewish에서 미약한 연관 결과를 보았으나, 한국인에서는 당뇨환자 중 BMI 23 이상인 가계에서 유의적 결과가 있음이 시사되었다. 또한 BMI 수치를 이용한 subphenotype을 나누어 분석한 결과 각 subphenotype에 따라 유전적 연관성을 보이는 영역이 제시됨으로써 여러 염색체 영역이 관여하고 있는 결과를 얻었다. 이것으로부터 제2형 당뇨는 비만에 따라 유전적 영향을 미치는 유전자가 다르게 작용하고 있음을 제시하고 있다.

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