비만과 당뇨병에 관련된 유전자의 기능연구

초록

목적 : Neuronatin(NNAT)의 발현을 췌장 β-세포에서 확인하였다. 하지만 아직 그 기능은 대부분 알려지지 않았다. 우리 연구의 목적은 췌장 β-세포에서 나타나는 NNAT의 가능한 기능을 연구하는 것이다. 방법 : 두개의 NNAT isotype(α와 β)를 murine MIN6N8 췌장 β-세포에서 아데노바이러스를 이용하여 발현시켰다. Cellular fates와 NNAT의 효과인 인슐린 분비, 높은 glucose로 유발되는 apoptosis, 그리고 β-세포의 기능적 장애를 연구하였다. 결과 : NNATα와 NNATβ는 ER에서 주로 존재하고 세포내의 칼슘농도를 올려줌으로써 인슐린분비를 증가시킨다. 그러나 glucose의 농도가 만성적으로 높아지는 유사 당뇨병의 조건에서는 높은 glucose 농도에 노출되는 시간에 비례하여 NNATα에 대한 NNATβ의 비율은 점차 증가하게 된다. 게다가 아데노바이러스에 의해 발현된 NNATβ는 aggresome과 같은 구조의 형태를 나타내는 경향이 있고, 우리는 NNATβ 집합체가 proteasome의 기능을 억제하는 것을 발견하였다. 더욱이 glucose가 증가할 때 NNATβ의 발현이 MIN6N8 세포에서 높은 glucose stress를 인지하게 하여 그 결과 ER stress를 유발한다. 그 결과로 NNATβ의 발현은 CHOP/GADD153의 전사적 유도, c JUN NH2-terminal kinase(JNK)의 활성, Caspase 12와 Caspase 3의 활성을 통해서 고혈당에서 유도되어지는 apoptosis를 증가시킨다. 높은 glucose 상태에서의 NNATβ의 발현은 glucokinase(GCK), pancreas duodenum homeobox-a (PDX-1)과 인슐린같은 β-세포 기능에 중요한 유전자의 발현을 감소시킨다. 결론 : 이 실험결과로 보아 NNAT는 제2형 당뇨병의 병인은 물론 정상적인 β-세포의 기능에 결정적인 요소임을 알 수 있다.

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