심근경색의 위험인자로서 Thrombomodulin 유전자변이의 의의

초록

Thrombomodulin(TM)은 혈관 내피 세포의 표면에존재하는 당단백수용체로써 트롬빈과 결합하여 proteinC를 활성화시킴으로써 혈전 형성 과정에 있 어 항응고과정에 관여한다. 그러므로, TM 유전자변이로 인한 유전자발현의 이상 혹은 TM의 결함은 항응고 작용에 영향을 미쳐 심근경색과 같은 질환의 발생에 영향을 미칠수 있다. TM의 유전적 이상에 대해서는 혈전성향을 가진 환자에서 보고된 바 있으며, 최근 TM 유전자변이와심근경색과의 관련성에 대해 연구되기 시작하고 있다.본 연구에서는 심근경색의 발생에 미치는 TM 유전자의 역할을 알아보고자 심근경색증 환자에서 비교적 흔히 관찰되는 유전자 변이를 찾아보고 이들과 심근경색증 발생과의 관련성을 분석하였다.심근경색환자들의 혈액으로부터 추출한 DNA로 single-strand conformation polymorphism-heteroduplex 분석법을 이용하여 유전자변이에 대한 검색을시행하여 기존에 보고된 바 있는 유전자전사조절부위,엑손 부위에서 TM G-33A, TM Ala455Val 유전자변이가 한국인에서도 비교적 높은 빈도로 나타남을 확인하였고, 3’비전사부위에서 TM C1922T 유전자다형성을 새로이 발견하였다. 이들 유전자변이를 allelespecific oligomer 보합결합방법을 이용하여 임상적으로 심근경색으로 진단 받은 234명과 대조군291명(심근경색의 병력이 없으면서 혈관조영술상 정상 소견을보인 114명, 건강검진자 중 심장 허혈의 임상 소견이관찰되지 않았던 177명)을 대상으로 세 가지 유전형을분석하였다. TM Ala455Val 유전형의 빈도는 서양인의 보고와 유사하였으나, TM G-33A에서의 변이유전형 빈도는 한국인에서 훨씬 높은 빈도로 관찰되었다. 그리고, 세 유전자변이간에는 유의한 연쇄불균형이 관찰되어 연관관계가 있음을 알 수 있었다. 남자에서는 변이유전형의 빈도가 대조군에 비해 유의하게 높았으나,여자에서는 각 유전자형의 빈도가 환자군과 대조군간에 유의한 차이가 없었다. 심근경색의 발생에 미치는영향을 다변량 로지스틱으로 분석한 결과 TM 455Val및 TM 1922 T 유전형은 남자에서 심근경색발생의 독립적으로 유의한 요인이었으며(각각 OR[95% CI]＝1.799[1.125-2.878], p＝0.014와 OR[95% CI]＝5.624[1.019-31.025], p＝0.048), TM -33A 유전형의 경우 상대위험도가 증가되어 있었으나 통계적인 유의성은 관찰되지 않았다(OR[95% CI]＝1.784[0.953-3.341], p＝0.07). 여자에 있어서는 세 유전자변이 모두 심근경색발생에 있어서 유의한 독립적인 요인으로써 의의가 관찰되지 않았다. 유전자전사 조절부위에 존재하는 TM G-33A 유전형이 유전자 발현에 미치는영향을 알아보고자 TM G-33A 유전형에 따른 TMpromoter luciferase construct를 제작하여, HepG2,BAE, 그리고, CHO cell에 transfection후 luciferase활성도를 비교하여 본 결과 TM -33G 유전형에 비해TM -33A 유전형인 경우 세포주에 따라 차이는 있으나, 유전자 전사조절부위의 활성도가 감소되어 있어 TMG-33A 유전형이 TM 유전자 발현에 영향을 미침을시사한다.이상의 결과에서 TM 유전자내 변이유전자를 가진 경우 남자에서 심근경색의 발생위험도가 증가하며, 이는유전자발현과 엑손 혹은 3’비전사부위에서의 유전자변이가 기능적으로 영향을 미치기 때문으로 추정된다. 따라서, TM 유전자변이에 대한 분석은 남자에서 심근경색발생 위험도를 예측하는데 유의한 지표로 이용될 수있을 것이다.

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