가족성 고콜레스테롤혈증 유전자 진단에서 저밀도지단백 수용체 유전자 및 인접 유전 표식자의 유용성

초록

목적 : 가족성 고콜레스테롤혈증(Familial hypercholesterolemia, FH)은 대부분 low density lipoproteinreceptor(LDLR) 유전자의 돌연변이에 의하여 발생하는것으로 알려져 있으나 유전자 변이부위의 다양성으로인해 직접적 유전자 진단은 현실적으로 어려운 실정이다. 본 연구에서는 유전 표식자를 이용한 간접적인 유전자 진단의 유용성 및 효과적인 유전 표식자의 조합을 알아보고자 하였다. 방법 : 혈연관계가 없는 정상인 94명을 대상으로LDLR내 및 인접하여 존재하는 3가지 restriction fragment length polymorphism(RFLP) 표식자 Taq I, HincII, Ava II, 및 microsatellite marker D19S394, ATn,D19S221의 allele의 빈도, heterozygosity, polymorphism information content(PIC)를 조사하여 상기 유전표식자의 유용성을 평가하였으며, FH로 진단된 세 가계15명을 대상으로 상기 유전 표식자를 통한 haplotype 분석을 시행하여 유전 표식자의 유용성을 검증하였다. 결과 : 정상인 94명을 대상으로 각 유전 표식자의heterozygosity 및 PIC를 구한 결과 D19S394, Taq I,Hinc II, Ava II, ATn, D19S221은 각각 0.64/0.558,0.51/0.344, 0.25/0.223, 0.28/0.233, 0.56/0.455, 0.60/0.475이었다. Hinc II와 Ava II는 |D|=0.72(p< 0.05)로 연쇄 불균형 되어 있었다. 각 유전 표식자를 조합했을 때의 PIC값은 Taq I+Hinc II가 0.520, Taq I+Hinc II+ATn이0.814, D19S394+ATn이 0.813이었다. FH가계도를 이용한 haplotype 분석 결과 각 유전 표식자는 단독으로 유전자 진단에 이용되기는 어려웠다. RFLP를 조합한 경우는 3가지 표식자를 모두 조합했을 때 진단에 유용한 경우가 있었으며, microsatellite marker의 경우는D19S394와 ATn을 조합한 경우가 가장 높은 정보성을보였다. D19S221은 1예의 유전자 recombination이 관찰되어 진단에 이용시 주의를 요한다. 결론 : LDLR 유전자내 및 인접 유전 표식자를 이용한 FH의 간접적 유전자 진단은 직접적인 변이 검색 대신 LDLR 변이유전자의 공유 여부를 가림으로써, 가족구성원 중 FH에 이환된 환자를 조기에 진단하는데 유용하게 사용될 수 있다. 그리고, D19S394와 ATn 유전표식자의 조합이 여러 유전 표식자의 조합 중 간접적 유전자진단에 가장 효율적이었다.

키워드